華東理工大學(xué)藥學(xué)院楊有軍教授

　　【前言】

　　自古以來，人類對顏色一直保持著癡迷的追求，對顏色的運用伴隨著人類的整個發(fā)展歷程。作為顏色的載體，染料隨著人類文明進步不斷發(fā)展，染料學(xué)也成為科研與應(yīng)用聯(lián)系緊密的學(xué)科。在染料學(xué)中，與“傳統(tǒng)染料”相對的一個名詞是“功能染料”。 “功能染料”是針對染料潛在性能的一些前沿應(yīng)用，包括熒光燈、熒光成像、膠片增感、光電材料、太陽能電池、醫(yī)藥研究等。

　　華東理工大學(xué)藥學(xué)院楊有軍教授的主要工作就與“功能染料”有關(guān)。楊老師的主要研究方向是面向生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的功能染料開發(fā)，他的一些研究工作發(fā)表在《Nat. Commun.》，《PNAS》，《JACS》，《Angew》，《Chem. Sci.》，《Org. Lett.》，《Anal. Chem.》，《Chem. Comm.》等本領(lǐng)域較高影響學(xué)術(shù)期刊上，部分工作還曾被ACS旗下C&EN News以及《科學(xué)》子刊《Sci. Transl. Med.》等報道。

　　近日，儀器信息網(wǎng)有幸走進楊有軍教授實驗室，請其分享了染料學(xué)的五彩發(fā)展歷史、功能染料研究狀況及其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，以及結(jié)合自己的研究歷程細談該領(lǐng)域的相關(guān)技術(shù)等。

　　染料學(xué)科的應(yīng)用與發(fā)展：人類對顏色的癡迷追求

　　最早的自然染料為無機染料，從新石器時代開始便已得到廣泛應(yīng)用。以中國出土的大量新時期時代陶器為例，這些陶瓷上的紅、藍、黃等色彩，使用的就是無機染料褐鐵礦、赤鐵礦等。

　　國內(nèi)部分早期無機顏料應(yīng)用

　　商朝甲骨文、秦兵馬俑、古人字畫、唐三彩、元朝青花瓷等也都使用了朱砂、漢紫、漢藍、炭黑、鈷、銅、鐵、鈷鹽等無機顏料。

　　國外部分早期無機顏料應(yīng)用

　　采訪中楊有軍老師還分享了一則國外早期無機顏料的故事，頗為有趣。文藝復(fù)興時期，畫家常用一種由青金石制作的藍色顏料。但由于青金石主要產(chǎn)自阿富汗山區(qū)，開采不易，且離歐洲路途遙遠，因此這種藍色顏料非常稀缺。米開朗琪羅的知名畫作“埋葬”，之所以右下角缺失圣母瑪利亞的人物像，就是由于當時他缺少青金石顏料來繪制圣母瑪利亞的藍色外套。為了解決這種稀缺問題，1704年，迪斯巴赫引入鐵氰化鉀與氯化鐵處理成藍色顏料(普魯士藍)，雖然色調(diào)與青金石相比較暗，但至少為畫家們提供了可穩(wěn)定供應(yīng)的藍色顏料，梵高在其畫作 “星空”中就大量使用了這種顏料。直到1826年，青金石實現(xiàn)人工合成，這才徹底解決了畫家對這種高品質(zhì)藍色顏料的需求。

　　可惜無機顏料無法給服裝著色。在生產(chǎn)實踐中人類逐漸學(xué)會了從天然植物中提取出有機染料給衣物上色，比如著名的骨螺紫和靛藍等染料。瑪雅人還把靛藍和當?shù)氐囊环N土混在一起，制作出瑪雅藍。

　　2006年，美國電影 《啟示錄》片段中，瑪雅人抓到敵人后會在其身上涂一層瑪雅藍。

　　1856年的英國，18歲的威廉·鉑金在嘗試合成奎寧的實驗中偶然合成了一種紫色的染料——苯胺紫，并在很短的時間內(nèi)將其產(chǎn)業(yè)化。這是第一個實現(xiàn)商業(yè)化的人工合成染料，標志著人類開始進入合成染料時代。

　　威廉·鉑金與其發(fā)明的苯胺紫染料

　　但是無論是無機染料、有機染料，亦或是合成染料，人們主要利用其能吸收光并產(chǎn)生顏色這一性質(zhì)拓展染料應(yīng)用，我們稱為傳統(tǒng)染料。隨著科技的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)染料吸收光后會進入高能態(tài)，高能態(tài)下染料又可以通過發(fā)光或發(fā)熱的方式釋放、傳遞能量。基于這個性質(zhì)，染料的功能也得以突破，并進一步產(chǎn)生了很多新技術(shù)及應(yīng)用，比如熒光增白、生物成像、光熱治療、光動力治療、太陽能電池、有機光催化反應(yīng)等，這就是我們常說的功能染料了。傳統(tǒng)染料和功能染料的區(qū)別也在于此。

　　傳統(tǒng)染料及功能染料的應(yīng)用領(lǐng)域

　　功能染料研究：多學(xué)科的交叉合作

　　目前，楊有軍課題組主要聚焦高性能功能染料的設(shè)計開發(fā)，主要研究方向涉及熒光染料的化學(xué)合成、光譜測試分析、生物顯微成像以及生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究。多學(xué)科交織的背后，離不開研究過程中的“跨界”合作。

　　研究生期間，楊有軍合成其第一個長波長的染料，在手提式紫外燈照射下，可以看到紅色熒光。但當時所在實驗室沒有熒光儀，于是，導(dǎo)師Robert M. Strongin教授聯(lián)系了光譜分析方向的Isiah Warner教授進行合作。后續(xù)兩年的合作研究，讓楊有軍對熒光光譜領(lǐng)域有了深入系統(tǒng)的了解。

　　博士畢業(yè)后，楊有軍在德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校Anslyn教授課題組進行了三年博士后研究。期間，楊有軍開發(fā)小分子熒光探針，并與同校生物學(xué)課題組合作，利用探針檢測細胞內(nèi)的一氧化氮。此外楊有軍還和底特律亨利福特醫(yī)院腎科醫(yī)生合作開發(fā)一臺設(shè)備，用于監(jiān)控血液透析過程。當患者在血液透析過程中有凝血或者內(nèi)出血風險時，機器會發(fā)出預(yù)警。這兩次合作讓他有機會跳出化學(xué)的思維方式，站在應(yīng)用的角度去思考問題。

楊有軍辦公室的寫字板一角，平時有思路了會在上面寫寫畫畫

　　楊有軍回顧道，無論是小分子熒光探針還是檢測設(shè)備，Anslyn教授在完成化學(xué)基礎(chǔ)研究后，一定會盡力將其推進到下游具體的應(yīng)用中去，這個過程極大地加強了自己的應(yīng)用轉(zhuǎn)化意識。同時，來自下游應(yīng)用領(lǐng)域的反饋意見又有助于進一步發(fā)現(xiàn)問題、改進問題，對于自己課題組后來的研究思路的形成有著非常大的幫助。

　　功能染料應(yīng)用：在藥學(xué)中既傳統(tǒng)又前沿

　　關(guān)于傳統(tǒng)：染料與藥學(xué)的淵源

　　關(guān)于藥學(xué)與熒光染料的關(guān)系，淵源很深。楊有軍介紹道，古埃及時期，人們用黃芩汁液涂在身體上，然后通過曬太陽來治療一些皮膚病。16世紀，西班牙人到南美印加后，發(fā)現(xiàn)當?shù)厝擞靡环N紫檀木泡水喝，可以治腎病。再往后，也是西方航海家從南亞爪哇發(fā)現(xiàn)當?shù)厝擞媒痣u納樹樹皮泡水喝，用來治瘧疾。有趣的是，黃芩、紫檀木以及金雞納樹里的活性化合物都是熒光染料。

　　人類首次合成染料后，很多先行者嘗試把各種各樣的染料用在生物研究和疾病治療中。比如說，華爾瑟·弗萊明利用陽離子染料對細胞進行染色，發(fā)現(xiàn)了染色質(zhì)，保羅·埃爾利希則發(fā)現(xiàn)了具有抗梅毒病原體的藥物等。

辦公室一角，學(xué)生對楊有軍老師的溫馨祝福

　　隨著研究與應(yīng)用的不斷發(fā)展，現(xiàn)在熒光染料在藥學(xué)中的應(yīng)用也更加廣泛，比如在生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究方面，可以幫助生物學(xué)家、藥理學(xué)家更好的觀察和研究生命過程;在構(gòu)建藥物篩選模型時，可以輔助活性化合物的發(fā)現(xiàn);在手術(shù)切除過程中，熒光染料可以充當導(dǎo)航;在臨床上，利用染料的光熱或者光敏作用可以對疾病進行治療等。

　　關(guān)于前沿：熒光染料領(lǐng)域研究方興未艾

　　“方興未艾!”楊有軍對于我國熒光染料領(lǐng)域研究現(xiàn)狀總結(jié)道，“目前國內(nèi)外領(lǐng)域競爭非常激烈。國外起步相對更早，到現(xiàn)在局部領(lǐng)域仍然領(lǐng)先;與此同時國內(nèi)科研投入也在逐步加大，科研平臺和團隊建設(shè)都非常好。我國在本領(lǐng)域不落下風，在很多細分方向甚至較國外同行更好。”

　　楊有軍所在團隊——華東理工大學(xué)藥學(xué)院藥物化工研究所錢旭紅院士團隊，是我國在這方面起步最早的團隊之一。該團隊在重金屬離子、生物氧化還原以及其它很多疾病相關(guān)底物的檢測方面做出很多優(yōu)秀的研究成果。近幾年，還在紅外熒光染料、光激活型熒光染料、以及生物活性熒光染料等多個方面取得突破。除錢旭紅院士團隊外，國內(nèi)優(yōu)秀的研究團隊還有很多，包括華東理工大學(xué)田禾院士團隊、大連理工大學(xué)彭孝軍院士團隊、南京大學(xué)郭子健院士團隊、理化所汪鵬飛所長團隊、山東師范大學(xué)唐波教授團隊、陜西師范房喻教授團隊、化學(xué)所張德清所長團隊、王樹研究院員團隊、馬會民研究員團隊等等。這些年國內(nèi)還涌現(xiàn)出更多年輕的團隊。

　　功能染料研究與儀器設(shè)備：互為上下游，相輔相成

　　功能染料研究離不開的檢測技術(shù)

　　檢測儀器是功能染料的研究關(guān)鍵。楊有軍團隊的學(xué)生在日常的工作中會大量使用紫外可見吸收光譜儀、熒光光譜儀，電子順磁自旋光譜，對所合成的功能染料進行穩(wěn)態(tài)的光譜性質(zhì)表征，進一步利用瞬態(tài)光譜技術(shù)，研究染料的激發(fā)態(tài)動力學(xué)，再結(jié)合各類熒光顯微成像設(shè)備驗證這些功能熒光染料在不同生物模型的應(yīng)用前景。楊有軍表示，“其中，熒光顯微成像技術(shù)與熒光光譜技術(shù)一脈相承，都是觀察染料從發(fā)光激發(fā)態(tài)到基態(tài)的過程，從技術(shù)原理講是一樣的。二者區(qū)別在于檢測的樣本和目的不一樣。熒光光譜目的是測量一個均勻溶液的熒光發(fā)射，更多關(guān)注染料在不同波長的熒光發(fā)射強度;而熒光顯微成像的目的是觀測一個生物樣本在二維(/三維)空間尺度或者時間尺度上熒光強度的變化，進一步結(jié)合染料性質(zhì)，對染料所處的微環(huán)境進行分析。”

HORIBA模塊化熒光光譜儀 QuantaMaster 8000

　　在楊有軍實驗室裝備了一臺模塊化熒光光譜儀(QuantaMaster 8000)，該儀器檢測靈敏度高、可進一步靈活配置各類檢測器，還可以通過設(shè)置宏來極大地簡化重復(fù)性試驗數(shù)據(jù)的采集，有效提高研究工作的效率和準確性。

楊有軍設(shè)計制作的柜子，用來存放實驗室各類耗材

　　除了應(yīng)用商業(yè)化的儀器設(shè)備，楊有軍團隊也進行了一些特殊設(shè)備的搭建或儀器技術(shù)的開發(fā)。比如實驗室自己搭建了光化學(xué)反應(yīng)器和光譜電化學(xué)設(shè)備。

　　楊有軍補充道，團隊工作的開展離不開領(lǐng)域?qū)W者的大力幫助，譬如，在抗菌篩選方面是與上海交通大學(xué)陳代杰教授合作開展的，超快光譜實驗則是與華東師范大學(xué)陳縉泉教授合作開展的，光激活染料的定位超分辨成像研究與大連理工大學(xué)肖義教授和大連化物所徐兆超研究員合作開展的，單分子熒光、雙光子成像分別是與清華大學(xué)陳春來教授、安徽大學(xué)孟祥明教授合作開展的。南京醫(yī)科大學(xué)韓峰教授、東南大學(xué)吳富根教授、南京工業(yè)大學(xué)陳宇輝教授、昆士蘭大學(xué)梁曉雯教授也都給與了極大的支持。

　　熒光染料/藥學(xué)研究對儀器設(shè)備的需求與展望

　　設(shè)備與科研是相輔相成的，新技術(shù)、新儀器的出現(xiàn)對于一個研究領(lǐng)域的推動也是巨大的，而領(lǐng)域的發(fā)展又可以進一步促進設(shè)備的更新?lián)Q代。

　　楊有軍表示，熒光染料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用非常廣泛，研究前景非常可期。與此相對應(yīng)，過去只有專業(yè)分析實驗室才配備的熒光光譜儀，現(xiàn)在已經(jīng)成為幾乎所有儀器平臺或者科研團隊的標準配置，極大促進了熒光分子探針領(lǐng)域的發(fā)展。探針在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用又大大的推動了成像技術(shù)的發(fā)展，譬如，十年前的研究以寬場熒光顯微鏡為主，現(xiàn)在各類共聚焦、超分辨熒光顯微鏡正逐漸成為主流。相信在將來，熒光以及成像設(shè)備還有更廣闊的發(fā)展空間。

錢旭紅院士、徐玉芳教授和楊有軍課題組成員合影

來源： 儀器信息網(wǎng)