一、前言

由于對(duì)越防御作戰(zhàn)前線地處于亞熱叢林地帶，為了解決云南、廣西前線部隊(duì)因潮濕、炎熱等原因，在戰(zhàn)地環(huán)境條件引起襠部皮膚騷癢病，嚴(yán)重影響部隊(duì)作戰(zhàn)戰(zhàn)斗力。我廠與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院（微生物流行病研究所）共同研制出抗癬藥物短褲，這種短褲對(duì)真菌和細(xì)菌有較強(qiáng)的抑制和殺滅作用，同時(shí)還有抗過敏止癢功效，對(duì)襠部皮膚病如股癬、濕疹、陰囊騷癢等有較好的的防治效果，這種短褲連續(xù)洗滌一百次以上仍有作用，并且穿著舒適無副作用。經(jīng)云南前線戰(zhàn)士1500多人試穿，僅一個(gè)月的觀察，對(duì)防治襠部皮膚病的有效率達(dá)9O%以上，治愈率達(dá)65%以上，深受邊防戰(zhàn)士歡迎，并要求總后軍需部盡快裝備部隊(duì)。此成果于一九八六年十二月十一日經(jīng)有關(guān)著名醫(yī)學(xué)專家在北京通過技術(shù)鑒定，同意推廣使用，進(jìn)一步生產(chǎn)系列化產(chǎn)品，并獲紡織部三大支柱新產(chǎn)品創(chuàng)新一等獎(jiǎng)。

當(dāng)前，國內(nèi)外現(xiàn)有的抗真菌藥，包括酮康唑（Ketoconazole）、益康唑（Econazole）和克霉唑（Clonazole）和咪康唑（Miconazole）等，僅對(duì)真菌有較強(qiáng)的抑菌作用，其中以酮康唑和肟康唑（Oxiconazole）較優(yōu)，但對(duì)真菌無殺滅作用，對(duì)細(xì)菌基本無效或甚微。因此，尋棧一個(gè)既有較強(qiáng)的抗真菌作用，對(duì)細(xì)菌也有較好殺滅作用的新藥或配方，非常重要。經(jīng)實(shí)驗(yàn)室反復(fù)配方和篩選，從現(xiàn)有的10多個(gè)抗真菌和抗細(xì)菌藥物組成的50多個(gè)配方中，發(fā)現(xiàn)ME8605配方效果極為理想，配方比所含的兩個(gè)單藥有明顯的增效作用，對(duì)23種真菌和7種細(xì)菌的抑菌試驗(yàn)表明，最低抑菌濃度（MIC）多數(shù)菌在1微克/毫升以下，比酮康唑和肟康唑還好。

二、材料和方法

（一）藥物來源

酮康唑由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院二所研制，肟康唑由第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系研制，碘伏和ME8101由微生物流行病研究所七室研制；克霉唑由北京第五制藥廠生產(chǎn)，抗菌增效劑和苯海拉明等北京第六制藥廠供給。

（二）藥液稀釋

每種藥物（包括配方）稱5毫克，用5毫升無菌蒸餾水溶解后（有些藥物先用乙醇等溶解），吸0.2毫升到含1.8毫升的培養(yǎng)基中，搖勻后，往下吸1毫升含藥的培養(yǎng)基到下一管含1毫升的培養(yǎng)基中，即用對(duì)倍稀釋的方法，稀釋出9管不同濃度的藥液的培養(yǎng)基，其濃度分別為；100微克/毫升、50微克/毫升、25微克/毫升、12.5微克/毫升、6.25微克/毫升、3.12微克/毫升、1.56微克/毫升、0.8微克/毫升、0.39微克/毫升。 （三）菌種來源

真菌菌株引自北京醫(yī)科大學(xué)附屬一院皮膚科，和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所菌種室等；細(xì)菌菌株引自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院抗菌素研究所和微生物流行病研究所一室。

（四）配方的抗菌試驗(yàn)

1、真菌抑菌試驗(yàn)，先培養(yǎng)好菌種斜面，然后用蒸餾水洗下菌落、打碎，有些菌株需用組織研磨器先研碎瓊脂培養(yǎng)基，再過濾出菌液。所有菌株母液都計(jì)算出含菌量，放入4℃冰箱待用。實(shí)驗(yàn)時(shí)，含藥沙氏肉湯培養(yǎng)基（PH 6.5），每毫升加入105～106 （0.1毫升菌液）個(gè)菌，搖勻后放入28℃溫箱培養(yǎng)48～72小時(shí)，觀察結(jié)果。

2、細(xì)菌抑菌試驗(yàn)，把培養(yǎng)24小時(shí)的菌液，算出含菌量后，在含藥普通肉湯培養(yǎng)基中，每毫升加入107～108 （0.1毫升菌液）個(gè)菌，搖勻后放入37℃溫箱培養(yǎng)24小時(shí)，觀察結(jié)果。抗真菌和抗細(xì)菌實(shí)驗(yàn)同時(shí)都設(shè)菌對(duì)照、藥物對(duì)照和空白對(duì)照。

（五）效價(jià)判斷標(biāo)準(zhǔn)

主要和對(duì)照組比較，無效管肉湯液明顯混濁，或己生長出肉眼可見的菌落，有效管肉湯清亮，和藥物空白對(duì)照管相同。

（六）藥物布的研制

ME8605藥物布的染整及耐洗性由北京印染廠研制，其布主要由抗真菌和抗菌增效劑、以及抗過敏等藥組成配方（配方所用藥物均為藥典標(biāo)準(zhǔn)藥物），加入耐洗劑整理加工而成（見染整工藝）。

（七）藥物布的抑菌試驗(yàn)

1、把--部分用ME8605藥物配方制成的三種不同濃度（4%、2%、1%）的藥物布，剪成6×6毫米左右的小方塊，為實(shí)驗(yàn)Ⅰ組；另一部分布進(jìn)行洗滌試驗(yàn)，每5克布加洗衣粉0.25～0.5克和適量水，在水溫22～25℃中攪拌十分鐘（攪拌機(jī)的轉(zhuǎn)速為100次/分），每洗滌一次，晾干后，剪一些6×6毫米左右的小塊，然后再洗，連續(xù)洗滌100次，洗滌后剪下的小方塊為實(shí)驗(yàn)Ⅱ組。同時(shí)設(shè)不加藥的布為空白對(duì)照組。

2、實(shí)驗(yàn)時(shí)，每個(gè)含20毫升用2%沙氏瓊脂培養(yǎng)基制的平皿中，加0.1毫升菌液（真菌大約105-106，細(xì)菌大約106-108），用玻棒把菌液均勻地涂于瓊脂表面后，貼入上述三組（包括對(duì)照組）不同的小布?jí)K，進(jìn)行平行試驗(yàn)。蓋上平皿蓋后，真菌放入28℃的溫箱中培養(yǎng)24-72小時(shí)，細(xì)菌放入37℃的溫箱培養(yǎng)24小時(shí)，觀察實(shí)驗(yàn)效果，測(cè)量抑菌圈的直徑大小（毫米）。部分結(jié)果進(jìn)行拍照。

三、ME8605藥物配方和藥物布的抗菌作用

（一）ME8605藥物配方的抗真菌作用

10多種抗真菌和抗細(xì)菌藥，組成50多種配方，經(jīng)抗菌實(shí)驗(yàn)后表明，多數(shù)配方無明顯協(xié)同作用，僅有ME8605配方有明顯增效作用。進(jìn)一步試驗(yàn)，并發(fā)現(xiàn)ME8605藥物配方中的兩個(gè)單方，2:1時(shí)，效果理想（見表1），對(duì)23種真菌菌株，包括從云南前線采集回來的菌株（紅色毛癬菌、石膏樣毛癬菌和白色念珠菌），其最小抑菌濃度（MIC）多數(shù)菌在1微克/毫升以下，比克霉唑低了10-15倍，比酮康唑和肟康唑（目前國內(nèi)抗真菌最好和較有前途的藥物）低2-5倍。

（二）ME8605藥物配方殺滅真菌的作用

ME8605藥物配方不僅對(duì)所有致病真菌有較好的抑菌作用，對(duì)某些真菌也有殺滅作用，特別對(duì)酵母樣真菌有較好的滅殺作用，如對(duì)白色念珠菌和光滑球擬酵母等有快速殺

表1、ME8605藥物配方與其它抗菌藥抗菌作用的比較

注：表中數(shù)據(jù)為三次實(shí)驗(yàn)平均數(shù)±SD，SD一標(biāo)準(zhǔn)差。*為前線采集回來的主要菌株，由空軍醫(yī)院提供。

滅作用（99.99%）。而克霉唑、酮康唑和脂康唑200微克/毫升卻無效，肟康唑400微克/毫升時(shí)才有輕微作用（見圖1）。

圖lME8605藥物配方對(duì)白色念珠菌的殺滅作用

1、空白 2、克霉唑400微克/毫升

3、酮康唑400微克/毫升 4、肟康唑200微克/毫升

5、肟康唑400徽克/毫升 A、ME8605 25微克/毫升

B、ME8605 12.5微克/毫升

ME8605藥物配方，主要屬于咪唑類藥物，它具有比多烯類藥物的抗真菌作用強(qiáng)，抗菌譜廣，毒性低，耐受良好等優(yōu)點(diǎn)，是目前國內(nèi)外較好的和最有前途的一類抗真菌藥，其特點(diǎn)穩(wěn)定，無揮發(fā)性，幾乎不溶于水，為溶解于多種有機(jī)溶劑的結(jié)晶性粉末，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為；

表2

ME8605藥物配方抗菌作用的測(cè)定

注：表中數(shù)據(jù)為三次實(shí)驗(yàn)結(jié)果的平均數(shù)士SD。*為部線采集回的主要菌株之一，由空軍總醫(yī)院提供，實(shí)驗(yàn)時(shí)加10%的血清。

表3 ME8605藥物布洗滌后對(duì)部分致病菌抑制作用（毫米）

注：表中數(shù)據(jù)為1～3次的實(shí)驗(yàn)結(jié)果（平均數(shù)士SD）。“/”表示未做實(shí)驗(yàn)，“毫米”為抑菌圈的直徑。論文集原本如此。

抗真菌機(jī)理；咪唑類藥物的抗真菌作用機(jī)理，主要是作用于真菌的細(xì)胞膜，而真菌細(xì)胞膜主要是麥角甾醇（Ergosterol，組成。真菌接觸咪唑類藥物后，麥角甾醇的合成過程即被咪唑類衍生物所阻斷，咪唑藥物的氮原子與細(xì)胞色素的鐵原子結(jié)合，而干擾細(xì)胞色素的活性，使得脫甲基反應(yīng)不能進(jìn)行，從而起到殺菌作用。如酮康唑與霉康唑都是白色念珠菌很強(qiáng)的麥角甾醇合成抑制劑。白色念珠菌與霉康唑10-10摩爾接觸一小時(shí)，就迅速抑制麥角甾醇的合成。

咪唑類抗真菌藥物的作用機(jī)理是復(fù)雜的，尚待進(jìn)一步研究和探討。

（三）ME8605藥物配方的抗細(xì)菌作用

ME8605藥物配方抗細(xì)菌的作用也較好（見表2），最小抑菌濃度在1微克/毫米左右，與其使用的單藥A效果相似。而其它幾個(gè)抗真菌單藥，除肟康唑?qū)瘘S色葡萄球菌和枯草桿菌等有些作用外，其它基本無效。另外，ME8605藥物配方經(jīng)殺菌試驗(yàn)表明，對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌也具有快速殺滅作用。

（四）ME8605藥物布的抗菌作用

經(jīng)過整理加工的ME8605藥物布所含的藥，保持了原藥物的特性，仍有較強(qiáng)的抑菌作用，其中2%的藥物濃度最強(qiáng)，1%次之，0.5%較弱，但都超過敏感范圍（8～15毫米）。并且洗滌100次后還有效（最多為135-145次），但是越來越弱（見表3）。

根據(jù)洗滌情況，0.5%的藥物布洗滌100次后效果尚好，在臨床使用時(shí)，可考慮布上的藥物濃度在1%以上為宜。

四、ME8605抗癬藥物布染整工藝

（一）染色工藝（坯布，采用純棉細(xì)布或府綢）

坯布燒毛（二五二反）→退漿→煮煉→漂白→水洗→烘干→絲光→染色（卷染或軋染） →水洗→皂洗→水洗→烘干→NPD-AF整理→烘干→驗(yàn)碼→打包。 （二）ME8605號(hào)配方，NPD-AF整理前深加工

采用PG-O方法，ME8605號(hào)藥物染整有關(guān)質(zhì)量指標(biāo)要求80%以上。

（三）NPD-AF藥物布整理工藝流程和工藝條件

1、工藝流程

染色布→浸軋（軋余率70%左右） →烘干（100℃） →成品→裁剪→制成藥物短褲。

注；此工藝配方特點(diǎn)耐水洗100次藥物布仍有效。

2、配方：ME-8605 1.6-2%

（四）耐水洗試驗(yàn)方法

用一塊10×10厘米的抗癬藥物布進(jìn)行洗滌試驗(yàn)。每5克布加洗衣粉0.25～0.5克，在水溫22～25℃中攪拌十分鐘（攪拌機(jī)的轉(zhuǎn)速為100次/分），每洗滌一次晾干后剪一些6×6毫米左右的小方塊布作抑菌試驗(yàn)。然后再洗，連續(xù)洗滌直至所需要的次數(shù)，

（五）主要技術(shù)指標(biāo)

（六）關(guān)鍵技術(shù)內(nèi)容

1、開發(fā)以前狀況；僅有抗菌或防霉布，效果單一，成本較高。

2、開發(fā)科研成果，既有防霉、又有抗菌作用，并且耐水洗性好，高達(dá)145次以上才失效。

3、 試穿、試用情況

對(duì)股癬、陰囊皮炎等病穿后一個(gè)月觀察，有效率為90.19%，治愈率為65.69%。

五、ME8605藥物配方和藥布的毒性試驗(yàn)

1、小鼠口服急性毒性試驗(yàn)；

ME8605配方對(duì)小鼠口服LD50為l2O2（961-1443）毫克/公斤，雌雄小鼠的LD50無明顯差別（見表4）。中毒表現(xiàn)為煩燥不安（抽搐、多數(shù)動(dòng)物在24小時(shí)內(nèi)死亡），后期死亡的動(dòng)物出現(xiàn)消瘦、體重減輕、萎糜不振，尸檢可見肝臟瘀血，胃腸充血水腫。根據(jù)化學(xué)物質(zhì)的急性毒性分級(jí)，ME8605配方屬低毒類物質(zhì)。

表4 ME8605藥物配方對(duì)小鼠口服急性毒性，半致死量LD50（毫克/公斤）

2、ME8605藥物配方對(duì)小鼠的混合毒力

按急性試驗(yàn)方法，先測(cè)定組成ME8605藥物配方的兩個(gè)主藥的小鼠口服LD5O=a/LD5O （A）+b/LD5O （B）……[式中LD5O （A）

和LD5O （B）均為各單劑實(shí)際毒力值，a及b均為各單劑在混劑中的百分含量）。求出混劑理論LD5O與混劑實(shí)際LD5O值比。若其比值＞2.7為增毒；＜0.4者為減毒；在0.5～2.6之間者為毒力相加作用。結(jié)果測(cè)得ME8605藥物配方混劑理論LD5O/混劑實(shí)測(cè)LDLD5O為0.53。ME8605藥物配方聯(lián)合用藥的混合毒力為毒力相加作用，并且相加作用不明顯。

3、家兔皮膚刺激試驗(yàn)

根據(jù)“OECD化學(xué)物質(zhì)毒性試驗(yàn)指針”推薦的方法，ME8605藥物配方粉劑和ME8605藥布對(duì)家兔均未發(fā)現(xiàn)有明顯刺激作用。粉劑組（0.5克藥粉）僅有個(gè)別兔在去紗布后1至24小時(shí)局部有輕微紅斑；48小時(shí)后恢復(fù)正常；其余未見紅斑和水腫。藥布組（0.5克藥布）所有實(shí)驗(yàn)兔均未見紅斑和水腫，與周圍皮膚無明顯差別。

另外，豚鼠皮膚過敏試驗(yàn)和小鼠蓄積毒性試驗(yàn)，經(jīng)初步試驗(yàn)表明，也未見有過敏和蓄積毒性反映。

組成ME8605藥物配方的各單藥在我國藥典均可查到，因此，推測(cè)ME8605藥物布在臨床上使用是安全可靠的。

六、ME8605藥物短褲現(xiàn)場(chǎng)效果的觀察

l、ME8605藥物短褲對(duì)現(xiàn)場(chǎng)襠部皮膚病的治療作用

普查后對(duì)股癬、陰囊騷癢等患者，每人發(fā)兩條藥物短褲，共治療襠部皮膚病306例（見表5）。其中股癬176例（均查見菌絲或抱子），陰囊皮炎66例，陰囊騷癢43例，臀部毛囊炎15例，肛周炎6例。試穿一個(gè)月后進(jìn)行療效觀察，多數(shù)病人自述使用藥物短褲后半月，病情明顯好轉(zhuǎn)，一個(gè)月后檢查總有效率為90.19%，治愈率為65.69%。其中股癢有效166例，占94.32%，治愈122例占69.32%。陰囊皮炎有效61例占92.42%，治愈46例占69.69%。陰囊騷癢有效40例占93.02%，治愈30例占69.78%。而臀部毛囊炎有效才7例僅占46.67%，治愈才3例占20%，無效8例占53.33%。可見ME8605藥物短褲對(duì)股癬、陰囊皮炎和陰囊騷癢等病效果較好，而對(duì)臀部毛囊炎、肛周炎等病效果較差。

2、ME86b5藥物短褲對(duì)襠部皮膚病的預(yù)防作用

表5 ME8605藥物短褲對(duì)襠部皮膚病的療效觀察

注：此結(jié)果為使用后一個(gè)月時(shí)觀察的結(jié)果（412團(tuán)提供資料），一線連隊(duì)艱苦，有效率為80%左右。

204名未患襠部皮膚病的人，使用藥物短褲后一個(gè)月普查。僅有一個(gè)患股癬。發(fā)病率為0.49%（見表6），而對(duì)照105名未使用藥物短褲的人，卻有9人患股癬、陰囊皮炎等，其發(fā)病率8.57%，統(tǒng)計(jì)處理兩組相差顯著（P＜0.05＝。由此表明，ME8605藥物短褲不僅對(duì)襠部皮膚病有治療作用，正常人使用也能起到較好的預(yù)防作用。

表6 ME8605藥物短褲對(duì)襠部皮膚病的預(yù)防作用

（對(duì)照） P＜0.05 3、ME8605藥物短褲使用后部隊(duì)襠部皮膚病的下降情況

使用ME8605藥物短褲的連隊(duì)，共復(fù)查510人（見表7），使用前這些連隊(duì)的襠部皮膚病的總數(shù)患病率為56.07%，使用藥物短褲后一個(gè)月普查，患病率顯著下降，僅有15.09%，前后比較，其患病率有顯著差別 （P＜0.05）。而對(duì)照組（兩個(gè)月）我們只用了一般癬藥，如黑白癬藥水、腳氣靈等處理，但一個(gè)月后復(fù)查，患病率仍較高，前后患病率相差不明顯（P＞0.05）。

另外，20例股癬使用黑白癬藥水和腳氣靈等治療，一個(gè)月后只有45%治愈（見表8），與穿藥物短褲相比較，相差顯著（P＜0.05＝。

表7 使用ME8605藥物短褲后襠部皮膚病患病率的下降情況

注：對(duì)照組僅用一般癬藥處理，-個(gè)月后同時(shí)復(fù)查。

表8使用ME8605藥物短褲或藥物對(duì)股癬的療效比較

P＜0.05 4、典型病例；

（1）陳××，24歲，80年入伍，某部戰(zhàn)士，患襠部皮膚病三年，每年夏天加重，冬天仍搔癢難忍，曾使用黑白癬藥水等藥物未能治愈。一九八六年九月十日普查，確診為（1）

股癬，皮膚面積為6×8厘米兩處，（2）陰囊皮炎+，皮損面積為2×2厘米，發(fā)給兩條ME8605藥物短褲使用，當(dāng)天穿上一條，隔天換穿另一條。一月后復(fù)查，皮損消退，搔癢消失，自述：藥物短褲穿后第二天搔癢開始減輕。20天后皮損明顯好轉(zhuǎn)，25天左右全愈。

（2）胡××，46歲，62年入伍，某部主管技術(shù)師，患襠部皮膚病20年，經(jīng)幾所部隊(duì)醫(yī)院確診為股癬，曾用過克霉唑、腳氣靈等藥物治療，時(shí)好時(shí)壞，一直未痊愈。一九八六年/八月份使用ME8605藥物短褲后，病情逐漸好轉(zhuǎn)，一個(gè)半月后痊愈，現(xiàn)在股部僅留下2處3×4厘米色素斑，搔癢完全消失。

（3）李××，19歲，85年入伍，某部戰(zhàn)士，患襠部皮膚病三月，自述：今年六月，陰部處開始搔癢，后在兩側(cè)股部出現(xiàn)2塊紅斑，象銅錢樣，邊緣突起，搔癢難忍，擦過多種藥水效果不明顯。后用氫化可的松 （膚氫松）軟膏，開始2天，搔癢有些緩解，但3-5天后病情迅速發(fā)展，漫延到整個(gè)臀部股部，普查時(shí)可見40×30厘米的皮損區(qū)，鏡檢查見真菌菌絲和孢子，診斷為體股（臀部）癢。發(fā)兩條藥物短褲治療，一個(gè)月后復(fù)查，病情基木痊愈，僅留下一大片陳舊性的皮損區(qū)。

5、副作用的觀察

42名正常人試穿，使用前后測(cè)定肝功能（包括黃膽指數(shù)、SGP、TTT、TFT等）和血紅蛋白，以及白細(xì)胞總數(shù)等，均未發(fā)現(xiàn)各項(xiàng)指標(biāo)有明顯的異常變化，也未發(fā)現(xiàn)有皮膚過敏反應(yīng)。但在前線1500多人的試穿時(shí)，發(fā)現(xiàn)3人（0.2%）在褲帶處，出現(xiàn)過2×3厘米過敏疹，2-3天未經(jīng)任何處理，其小塊紅疹自行消滅。

來源： 世界印染網(wǎng)